PTEN 错构瘤瘤玄虚征（PHTS）是一种常染色体显性遗传性癌症玄虚征，主要由 PTEN 胚系致病性变异引起。女性佩带者一世中患乳腺癌的风险高达 80%。PHTS 关联乳腺癌的病理特征很少报说念。通过咱们州总共组织病理履行室与家眷性癌症作事机构的合营，咱们跟踪了 12 例已知佩带 PTEN 致病性或可能致病性（P/LP）变异的女性的乳腺活检（1990 年 1 月至 2018 年 1 月）。维多利亚州癌症遗传学部门又补充了2例病例。在14例病例中，有12例（85.7%）确诊乳腺癌，包括浸润性癌或导管原位癌（DCIS）。1 例有 PHTS 家眷史，6 例有乳腺癌家眷史。初度确诊乳腺癌的平均年事为 41.6 岁（畛域 27-63）。6 例发生不啻一个乳腺癌。5 例（42%）发生对侧乳腺癌。12 个浸润性癌中有 10 个为非罕见类型，2 个为小叶癌，总共均非 1 级。文书时，总共癌症均为激素受体阳性和 HER2 阴性。总共均与 DCIS 关联。DCIS 涵盖总共级别。2 例无乳腺癌病例仍因大批良性更动（包括乳头状瘤、纤维腺瘤样更动、旺炽性导管上皮增生、腺病和基质纤维化）需要手术治愈。咱们注意到，佩带PTEN P/LP变异的个体所患乳腺癌的阵势和受体特征并不独到。与深广不雅点违反，这些癌症不适合现代大汗腺乳腺癌的界说。医疗专科东说念主员更老练 PHTS 的全体临床和病剪发现以及经由考据的克利夫兰诊所 PTEN 计算器将普及对 PHTS 关联乳腺癌女性个体的识别。趁早识别其癌症易感玄虚征将使这些面对多种癌症高风险的患者止境家属受益。

研究布景

Cowden 玄虚征，当今称为 PTEN 错构瘤玄虚征（PHTS），是一种常染色体显性遗传性癌症玄虚征，导致女性罹患乳腺癌、甲状腺癌、肾透明细胞癌、子宫内膜癌和结直肠癌以及玄色素瘤的风险增多。

PHTS与10号染色体上缺失的磷酸酶和张力卵白同源物（PTEN）基因的致病性或可能致病性（P/LP）变异议论。PTEN 编码一种具有肿瘤扼制功能的卵白质，该卵白质参与 PI3K/AKT/mTOR 通路。致病性变异会撤销对该通路的扼制作用，导致细胞增殖和存活增多以及肿瘤发生。

具有 PTEN P/LP 变异的女性毕生患乳腺癌的风险为 80%，但由于未知原因，男性患乳腺癌的风险并未抓续增多。有研究报说念了佩带 PTEN 致病性变异的男性患乳腺癌，但克利夫兰诊所的研究小组在对PHTS的详备综述中指出，包括他们我方对3000多例患者的研究，并未树立男性乳腺癌总体风险增多。梅奥诊所的一项研究纳入了211例Cowden玄虚征患者，包括75例男性，发现70%的女性有癌症会诊，而这一比例在男性中唯独45%，而且男性的恶性肿瘤大多不是频繁与Cowden玄虚征关联的那些。女性乳腺癌是PHTS的主要会诊方法之一，然则PHTS关联乳腺癌的病理特征鲜有报说念。

最近，咱们与咱们州成东说念主遗传学部门（AGU）的家眷癌症作事机构合营，对12例已知佩带PTEN P/LP变异的女性进行了一项28年纵向临床病理研究（提交同业评审）。咱们的12例南澳大利亚患者中有10例患上乳腺癌，包括浸润性癌和导管原位癌（DCIS）。再加上维多利亚遗传学作事机构提供的另外2例已知佩带PTEN P/LP变异的病例，咱们当今展示PHTS布景下乳腺癌的详备病理特征和受体谱。

研究收尾

本研究队伍包括 14 例佩带 PTEN 胚系 P/LP 变异的女性。

基因检测

识别的具体 P/LP PTEN 变异如表 1 所示。

表1

乳腺活检病理收尾

14 例女性中有 12 例确诊浸润性乳腺癌或 DCIS。其余 2 例需要手术治愈良性乳腺疾病。6 例有乳腺癌家眷史，其中唯独 1 例已知有 Cowden 玄虚征/PHTS 家眷史。初度确诊乳腺癌（浸润性或 DCIS）的平均年事为 41.6 岁（畛域 27-63 岁）。唯唯独例在 20 多岁时初度确诊乳腺癌。总体而言，4 例在 40 岁之前，6 例在 40 多岁时，2 例在 ≥50 岁时初度确诊乳腺癌。

每个个体的乳腺癌时刻线如图 1 所示。8 例女性发生不啻一个乳腺癌，2 例为同期性，5 例在 3-11 年后再次发生。这 8 例女性中有 2 例发生双侧同期性恶性肿瘤，包括 1 例在 32 岁时发生双侧 DCIS，另一例在 34 岁时发生双侧浸润性癌。1 例女性在 27 岁时患上浸润性乳腺癌，在 30 岁时患上对侧 DCIS，伴有小浸润性因素。2 例先一个乳房发生 DCIS，9 年和 11 年后另一侧乳房发生两个浸润性癌。临了，2 例先发生浸润性癌，1 年和 11 年后另一侧乳房会诊为 DCIS。

图1

总共 12 个浸润性癌的数据可及，这些浸润性癌发生于 9 例女性。浸润性乳腺癌的组织学发现归来在表 2 中，DCIS 会诊归来在表 3 中。浸润性肿瘤大小畛域为 3-90 mm。10 个为浸润性乳腺癌，非罕见类型。2 个被归类为浸润性小叶癌，但咱们注意到 1 个保留了 E-钙粘卵白抒发。4 个癌症为 3 级，6 个为 2 级，2 个分级未知。明确或可能的淋巴血管浸润见于 5 个病灶，未见于 7 个病灶。在一些病例中，透明化结节或缜密的纤维化病灶与浸润性癌议论。图 2-5 展示了咱们系列中浸润性乳腺癌和 DCIS 的阵势。

表2

表3

图2

图3

图4

图5

在有关联数据的 9 例病例中，4 例为淋凑趣阳性，5 例为淋凑趣阴性。总共 9 例已知激素受体景色的病例均为雌激素受体（ER）阳性或孕激素受体（PR）阳性。这些癌症中有 7 例为 ER 阳性和 PR 阳性，频繁为强阳性。在其余癌症中，1例 ER 为阴性而 PR 为填塞强阳性。另一例癌症 ER 为阳性（Allred 评分 5）而 PR 抒发阴性。在数据可及的 9 个癌症中，HER2 一致为阴性。证据可及信息，3 个癌症的 Ki-67 增殖指数为 <20%，其余3 个癌症为 >20%。总共浸润性癌症齐与不同级别的 DCIS 关联。

3 例女性吸收新辅助化疗；1 例取得病理统统缓解。

有 7 个 DCIS 疾病，波及 6 例女性，其中 1 例患有同期性双侧疾病。DCIS 数据如表 3 所示。除了 2 例外，其余这些患者齐在 DCIS 之前或之后还发生浸润性癌。确诊 DCIS 时的平均年事为 45.6 岁。DCIS 的核级为：3 个中，1 个高，1 个低，其余两个 DCIS 莫得详备信息。一例患者的 DCIS 波及纤维腺瘤。在唯逐个例评估激素受体的 DCIS 病例（病例 4）中，ER 和 PR 均呈填塞性抒发（Allred 评分 7）。

7 例病例有非恶性乳腺组织发现，包括乳头状瘤（频繁是鄙俗的）、增殖性纤维囊性更动、硬化性腺病、纤维腺瘤和纤维化。非典型小叶增生见于一例同期性浸润性乳腺癌，非罕见类型患者。

总体而言，在 12 例病例中，10 例最终因恶性疾病需要乳房切除术。其余 2 例莫得乳腺癌的病例也需要乳房手术。收尾露馅良性乳腺疾病，包括复杂的增生变化、乳头状瘤、纤维腺瘤和一例非典型导管增生。非恶性更动为旺炽性且复杂，但阵势学特征并非一致具有能领导 PHTS 的独到性。

讨 论

遗传性乳腺癌占乳腺癌的 5-10%。识别有遗传性乳腺癌风险的个体，使这些患者止境支属有可能取得裁减风险的骚动措施和癌症早筛。癌症易感玄虚征还为深入了解癌症的发病机制和新式靶向疗法提供独到的契机。

目下，向佩带 BRCA1 和 BRCA2、TP53（Li-Fraumeni）、PTEN（PHTS）、STK11（Peutz-Jeghers）、NF1（神经纤维瘤病）和 CDH1（遗传性填塞性胃癌）等基因胚系 P/LP 变异的个体提供裁减风险的骚动措施和息争的筛查计算。来自 Institut Bergonie 遗传履行室的数据揣测，到 70.4 岁时，PHTS 女性患恶性肿瘤的累积风险为 85%，这主如果由女性乳腺癌风险酿成的。甲状腺癌在女性的中方法化发病比（SIR）为 43.2，在男性中为 199.5。子宫内膜癌（SIR 48.7）和玄色素瘤（SIR 女性 28.3，男性 39.4）在 PHTS 患者中的风险也较高。梅奥诊所的教诲反应了这些收尾。

遗传性乳腺癌风险评估系统强调以下几点：（i）家眷史，（ii）会诊年事小，（iii）多个乳腺癌会诊，（iv）与其他癌症的关联，以及（v）某些组织学特征占比高和受体特征。举例，BRCA1 与髓样三阴性乳腺癌密切关联。本研究标明，遗传性乳腺癌的这些典型特征在 PHTS 的情况下并不可靠，因此，尽管其对健康有潜入的影响，但 PTEN 佩带者的识别仍然是一个挑战。最初，新发突变的高发生率（揣测存在于 10-44% 的病例中）和嵌合体罢了了家眷史的价值。基因嵌合体是由于个体的合子后突变，导致存在两个或以上不同基因型的细胞谱系。PHTS 的漠视性、这种玄虚征鄙俗和多系统的临床特征以止境天然病程随时刻的渐渐张开，罢了了医学行家组对这种癌症易感玄虚征的揭露，缺乏了识别。

既往数据标明，在 PHTS 女性患者中，乳腺癌的外显率很高，高达 85% 在 80 岁前患上乳腺癌。这些文书还强调了早发性乳腺癌的可能性和第二乳腺恶性肿瘤的高风险。在咱们的队伍中，乳腺癌发病年事早并非一个恒久存在或权贵的特征，无法手脚潜在胚系致病性变异的可靠警示信号。咱们的患者中唯独 30% 在40岁之前发病，平均会诊年事为 41.6 岁。肖似地，Tan 等东说念主文书，会诊时的中位年事为 40 岁，并建议从 30 岁初始筛查。Schrager 的研究露馅，乳腺癌频繁在 40 多岁时确诊，平均会诊年事为 46 岁。

多发性，包括双侧乳腺癌，是咱们不雅察到的一个常见情况。在咱们的队伍中，2 东说念主患有同期性原发性乳腺癌，6 东说念主在初度确诊乳腺癌后，终止1至15年又发生其他乳腺癌。在咱们队伍的 12 例癌症患者中，5 例（42%）发生对侧乳腺癌（CBC），这与BRCA1和BRCA2佩带者大型研究文书的30%的CBC发生率同样。Ngeow 等东说念主揣测了佩带 PTEN P/LP 变异的女性在确诊乳腺癌后，发生第二恶性肿瘤的风险，乳腺癌为8.9倍，甲状腺癌为5.82倍，子宫内膜癌为14.08倍。

咱们的法子提供了一个前所未有的视角，展示了不同患者乳腺病变的不同阐述模式、原位癌和浸润性癌的规章以及一些患者疾病的经久畛域。咱们还详备先容了 PHTS 患者乳腺癌的组织学和 IHC 特征。对于这个主题的数据很少。Schrager 等东说念主 1998 年的研究形貌了 14 例 PHTS 女性患者乳腺癌的阵势。与咱们的系列一致，绝大多数浸润性乳腺癌为非罕见类型，发生于 12 例女性，并在 11 个癌症伴有 DCIS。据咱们所知，除了病例文书外，目下尚无系列研究形貌过PHTS乳腺癌的全面对床、阵势学及受体特征。咱们研究的一个垂死发现是，咱们队伍中的总共浸润性癌齐是激素受体阳性和 HER2 阴性。在议论PHTS的议论中，常说起与大汗腺亚型浸润性癌的关联性，包括现行版的WHO分类。这是基于Banneau等东说念主的研究后果，他们文书了来自家眷连合性乳腺癌患者的74个乳腺癌的基因抒发数据，其中仅有3个乳腺癌来自Cowden玄虚征患者。他们对基因抒发数据进行了无监督聚类分析，发现这3个癌症以及另外2个被分歧到了一个独到的分支上，该分支与经典的斯坦福气子乳腺癌亚型分歧应。通过随后的监督聚类，他们以为这一小部分病例“让东说念主联思到分子大汗腺肿瘤”。他们还增多了 12 个 PHTS 乳腺癌用于 IHC 检测，尽管临床数据不可及。他们的 IHC 数据与咱们的同样，露馅 15 例病例中有 11 例为 ER 阳性，总共均为雄激素受体（AR）阳性，无一例露馅 HER2 扩增。尽管他们标明他们的一些病例具有大汗腺阵势况且为 GCDFP-15 阳性，但这些癌症不适合咱们目下对大汗腺癌的了解。WHO 对大汗腺分化癌的形貌条目 ≥90% 的大汗腺阵势、ER 和 PR 阴性以及 AR 抒发。最近，Schwartz 等东说念主对 42 例具有特征性大汗腺阵势的癌进行了详备研究。他们文书，总共这些癌均为三阴性，Ki-67 增殖指数低（平均值为 10%）。这些女性预后雅致，97% 的患者在平均随访 62 个月时无病。肿瘤基因检测露馅，磷脂酰肌醇 3-激酶通路基因 PIK3CA（53%）和/或 PIK3R1（53%）体细胞致病性变异见于总共进行检测的三阴性大汗腺癌，其中 4 例（24%）存在 PTEN 共突变。他们莫得进行胚系检测，也莫得提到与 PHTS 的关联。大汗腺阵势在本研究的任何癌症中齐不是权贵特征，总共这些癌症均为激素受体阳性和 HER2 阴性。咱们的患者莫得基因检测数据，但这些肿瘤的免疫特征与luminal型癌症一致，包括 Ki-67 指数高的 3 级 luminal B 癌。似乎 Banneau 和咱们患者的肿瘤齐不适合现代对大汗腺癌的了解。鉴于这些发现，对 PHTS 患者乳腺癌进行进一步分子检测是有真谛的。

最近，有研究对少数 PHTS 患者和对照病例的肿瘤进行了PTEN IHC，包括 6 例乳腺癌病例和 3 例对照病例。作家文书，PTEN IHC 缺失对 PHTS 具有很高的聪惠度和特异性，可能是一种有效的筛查检测。使用 PTEN IHC 彰着条目病理行家最初对个体乳腺癌的遗传基础有印象。

对患有乳腺癌的女性保举胚系基因检测的方法莫得结伙应用。好意思国乳腺外科医师协会（ASBS）共鸣声明建议，总共有乳腺癌个东说念主史的患者齐不错进行基因检测。PARP 扼制剂奥拉帕利在 BRCA1 和 BRCA2 关联高危乳腺癌的辅助治愈中取得的积极收尾将加快乳腺癌患者基因检测的主流化。2024 年 2 月， 好意思国临床肿瘤学会的外科肿瘤学会建议，总共 ≤65 岁的新会诊乳腺癌患者，总共恰当 PARP 扼制剂治愈的复发性乳腺癌患者，以及发生第二原发癌的女性，不管家眷史如何，齐应进行 BRCA1/2 检测。在澳大利亚，对于新确诊乳腺癌的患者，如果基于家眷史和肿瘤病理学，利用经由考据的风险计算器，发现致病性胚系变异的可能性至少为10%，则可取得政府资助的基因检测。最近更新的好意思国国度玄虚癌症网罗（NCCN）指南建议的阈值为5%。近期，澳大利亚MAGIC研究为总共新确诊乳腺癌或高档别 DCIS的女性提供了通用胚系检测，在所检测的474例女性中，有31例（6.5%）发现了致病性胚系变异。真谛的是，这31例女性中有58.1%不适合基于指南的检测的 10% 风险方法。在策略更新之前，这种进程的基因检测并不是通例的。ASBS 提倡仅对 BRCA1、BRCA2 和 PALB2 进行通例检测。他们建议，对于其他基因，仅证据特定的临床情况和家眷史来评估。鉴于 PTEN 新发突变的频率止境不同的疾病阐述，即使如斯解放的检测策略也不成保证 PTEN 杂合子的识别。

天然较大的基因panel包括 PTEN，但检测履历仍然依赖于对特定临床情景和家眷史的识别，正如咱们将看到的那样，在 PHTS 病例中并不是最好。跟着胚系检测转诊日益成为主流，定量风险算法，举例2017年病理学调遣的曼彻斯特评分系统（MSS3），常被宽绰医疗专科东说念主员使用。CanRisk 是一种更复杂的器具，用于计算大批乳腺癌和卵巢癌易感基因的变异概率。但由于需要向在线平台输入更详备的临床数据，在艰辛的临床职责中其使用受到缺乏。参与此类检测的医疗作事提供者应了解，MSS3 有益针对发现 BRCA1/2 佩带者，而不是发现其他致病性胚系变异佩带者的通用风险计算器。这两种器具齐不是为发现 PTEN 佩带者而开辟的。咱们的数据露馅，如果使用曼彻斯特风险评估器具，患有 PTEN 关联乳腺癌的女性不太可能被评估为高风险。咱们队伍中不到一半的癌症会诊于 40 岁前，她们患卵巢癌或胰腺癌的风险莫得增多，她们的男性支属很少患乳腺癌，患前哨腺癌的风险也莫得增多。此外，PHTS 关联乳腺癌为 ER 阳性，可能具有小叶阵势，这些女性中有一半发生 DCIS。在 MSS3 中，背面这些特征会裁减总体风险评分。

向怀疑具有家眷性乳腺癌易感基因的乳腺癌患者提供基因panel检测越来越深广，频繁包括 ATM、BRCA1、BRCA2、CHEK2、PALB2 和 TP53。此外，还提供更鄙俗的panel，包括其他高外显率乳腺癌易感基因，如 PTEN、CDH1、STK11 和 NF1，不管其他个东说念主或家眷史特征如何。使用这些更鄙俗的基因panel可能会普及识别 PTEN P/LP 变异佩带者的几率。

使用 PTEN 特异性风险评估算法可能在识别 PTEN 佩带者方面取得更大的顺利。证据克利夫兰诊所对 3000 多例疑似 Cowden 玄虚征患者的前瞻性研究，不错使用在线风险计算器（http://www.lerner.ccf.org/gmi/ccscore）。>15 分领导具有胚系 PTEN 突变的风险为 >10%。一项经济评估提拔这些检测阈值。

天然，遴荐正确的风险算法取决于医疗作事提供者对疾病临床特征的了解。NCCN PHTS 会诊指南如表 4 所示。好意思国医学遗传学和基因组学学会建议，对于适合主要或次要会诊方法中随性 3 项的任何东说念主，应试虑转诊进行基因检测。PHTS 万般的疾病阐述、非恶性疾病的频率以及以及现代医疗中由多个全科大夫和专科大夫漫衍诊疗的情况，齐罢了了大多数大夫集结识别这些患者的教诲。

表4

由于 PHTS 影响多个器官系统，全科大夫和病理行家可能有助于识别这些患者。咱们最近发现，在PHTS个体发生癌症之前，良性黏膜皮肤纤维瘤性病变以及血管浪漫/血管瘤不绝进行活检，并可能领导这种可能性。咱们设思，跟着时刻推移，工夫发展将使履行室信息系统大略通例监测此类止境他遗传性疾病的会诊，并将整理好的收尾文书给关联临床团队以便跟进。在此之前，需要依靠宽绰大夫诈欺他们的学问和临床细察力来识别这些患者。

一朝遗传经营和评估证据了可能导致其癌症易理性的突变，这些个体就需要一个多系统筛查和影像学检查计算，以便对一系列癌症进行早期会诊。这包括每年进行乳腺磁共振成像，甲状腺、肾脏和子宫内膜超声检查，子宫内膜活检，结肠镜检查和皮肤检查。由于 PHTS 是一种常染色体显性遗传病，其支属也应进行胚系检测。

本研究的上风包括对这些女性乳腺癌患病情况独到的经久不雅察。缺憾的是，由于研究的时刻跨度长，大多数病例的原始玻片和组织蜡块无法无法获取以供审查。本文提供的数据基于原始病理文书。

佩带 PTEN P/LP 变异的女性患乳腺癌的风险权贵增多。本研究标明，其乳腺癌为激素受体阳性和 HER2 阴性，适合luminal型生物学。它们不适合刻下大汗腺乳腺癌的界说。倒霉的是，PHTS 女性的乳腺癌莫得独到的阵势学或受体特征，会诊年事小不是一个一致的发现。在咱们看来，患者其他活检的布景，包括既往乳腺疾病会诊，可能为其乳腺癌的遗传基础提供潜在踪影。在这个胚系检测主流化的期间，垂死的是要意志到，常用的曼彻斯特风险评估器具是有益为识别胚系 BRCA1 或 BRCA2 变异先验概率高的乳腺癌患者联想的，不恰当识别具有胚系 P/LP PTEN 变异的患者。目下，由于莫得通用于总共新会诊的乳腺癌个体的胚系检测，包括病理行家在内的一系列大夫齐应了解 PHTS 的临床病理特征，这么才调在女性乳腺癌患者中推敲到存在胚系PTEN变异的可能性。然后不错使用替代的特定的风险计算器，让具有 PTEN 胚系致病性变异的女性止境支属有契机进行早期识别和防御诊治。

参考文件：

Farshid G, Ibbetson SJ尊龙体育网, Pradhan M, Henry L, Manton ND, Dubowsky A, Poplawski NK. Clinical, histological and receptor profiles of invasive breast cancer and ductal carcinoma in situ in females with germline pathogenic variants in PTEN and implications for germline testing. Pathology. 2024 Oct 15:S0031-3025(24)00245-9. doi: 10.1016/j.pathol.2024.08.004. Epub ahead of print. PMID: 39567325.